Vezikularni monoaminski transporter
Vezikularni monoaminski transporter (VMAT) je transportni protein koji je integrisan u membranu intracelularnih vezikula presinaptičkih neurona. On transportuje monoamine - kao što su dopamin, serotonin, norepinefrin, epinefrin, i histamin - u sinaptičke vezikule, iz kojih se kasnije oni oslobađaju u sinapsu kao hemijske poruke za postsinaptički neuron. VMAT proteini koriste protonski gradijent za pakovanje monoamina u vezikule. Lekovi čija su meta VMAT proteini imaju moguću primenu u mnoštvu oboljenja. Oblasti primene obuhvataju adikciju, psihijatrijske poremećaje, Parkinsonovu bolest, i druga neurološka oboljenja. Mnogi lekovi čija su meta VMAT proteini deluju kao inhibitori i menjaju kinetiku proteina.
Izoforme uredi
Monoamini uredi
Monoamini koje transportuju VMAT proteini su uglavnom noradrenalin, adrenalin i izoprenalin. Supstrati su isto tako dopamin, 5-HT, Gvanetidin i MPP+.[1]
Otkriće uredi
Istraživanje VMAT proteina je počelo 1958. sa otkrićem sekretornih vezikula. VMAT proteini su izučavani nekoliko decenija. Tokom 1970-tih je uočena potreba za razumevanjem načina rada transportnih sistema i jonskih gradijenata u različitim organizmima da bi se došlo do novih načina lečenje. Otkriveni su inhibitori koji blokiraju preuzimanje neurotransmitera u vezikule, te je pretpostavljeno postojanje VMAT proteina.[2] Deceniju kasnije su molekulsko genetička oruđa unapredila metode za identifikaciju proteina. Primenom tih oruđa na analizu DNK i aminokiselinskih sekvenci, otkriveno je da su transporteri kod bakterija i ljudi veoma slični. Taj nalaz je ilustracija važnosti i univerzalnosti transportera.[3] Transporteri su prvi put strukturno identifikovani putem kloniranja VMAT proteina pacova.[2] VMAT je prvi put izolovan i prečišćen iz goveđih hromafinskih granula, u prirodnoj i denaturisanoj formi.[4]
Lokacija uredi
Postoje dva tipa VMAT protena kod čoveka: VMAT1 i VMAT2.[3] VMAT1 je uglavnom izražen u velikim gustim sržnim vezikulama (engl. large dense-core vesicles - LDCV) perifernog nervnog sistema. VMAT1 se može naći u neuroendokrinim ćelijama, posebno hromafinskim i enterohromafinskim granulama koje su prevashodno prisutne meduli nadbubrežnih žlezda. On je takođe izražen u simpatetičkim neuronima i krvnim pločicama.[5]
VMAT2 favorizuje izražavanje u raznim monoaminergičkim ćelijama centralnog nervnog sistema, simpatičkom nervnom sistemu, mastocituna, i ćelijama stomaka koje sadrže histamin. On je takođe prevalentan u β-ćelijama pankreasa.[6] VMAT2 je isto tako koizražen u hromafinskim ćelijama.[6] Ekspresija ova dva transportera u unutrašnjim organima se razlikuje od vrste do vrste: tako je samo VMAT1 izražen kod pacova u ćelijama nadbubrežne medule, dok je VMAT2 glavni transporter u goveđim ćelijama tog tipa.[7]
Reference uredi
- ↑ Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. Page 167
- ↑ 2,0 2,1 Eiden, L., M. H. Schäfer, et al. (2004). "The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine." Pflügers Archiv 447(5): 636-640.
- ↑ 3,0 3,1 Wimalasena, K. (2011). "Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry." Med Res Rev 31(4): 483-519.
- ↑ Henry, J. P., D. Botton, et al. (1994). "Biochemistry and molecular biology of the vesicular monoamine transporter from chromaffin granules." J Exp Biol 196: 251-62.
- ↑ Brunk, I., Höltje, B. et al., 2006. Regulation of vesicular monoamine and glutamate transporters by vesicle-associated trimeric G-proteins: new jobs for long-known signal transduction molecules. Handbook of experimental pharmacology, 175(305-25)
- ↑ 6,0 6,1 Fei, H., Grygoruk, A. et al., 2008. Trafficking of vesicular neurotransmitter transporters. Traffic [online] Available at: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2897747/ PMC 2897747> [Accessed 14 April 2013]
- ↑ Wimalasena, K., 2010. Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology and medicinal chemistry. Medicinal research reviews, [e-journal], 31(4) pp.483-19 Available through: St Olaf College Library website [Accessed 14 April 2013]
Literatura uredi
- Kilbourn MR (1997). „In vivo radiotracers for vesicular neurotransmitter transporters”. Nucl. Med. Biol. 24 (7): 615–9. DOI:10.1016/S0969-8051(97)00101-7. PMID 9352531.
- Lawal HO, Krantz DE (2013). „SLC18: Vesicular neurotransmitter transporters for monoamines and acetylcholine”. Molecular Aspects of Medicine 34 (2-3): 360–372. DOI:10.1016/j.mam.2012.07.005.
- Weihe E, Eiden LE (2000). „Chemical neuroanatomy of the vesicular amine transporters”. FASEB J. 14 (15): 2435–49. DOI:10.1096/fj.00-0202rev. PMID 11099461.
- Wimalasena, K. (2011). „Vesicular Monoamine Transporters: Structure-Function, Pharmacology, and Medicinal Chemistry”. Medicinal Research Reviews 31 (4): 483–519. DOI:10.1002/med.20187. PMC 3019297. PMID 20135628.