Leptin
| edit |
Leptin (grč. leptos - tanak) je proteinski hormon saa 16 kDa. On učestvuje u regulaciji unosa i potrošnje energije, putem uvećavanja apetita i metabolizma. On je jedan od najvažnijih hormona adipoznog porekla.[2] Gen Ob(Lep) (Ob za engl. obese - gojazan) je lociran na hromozomu 7 kod čoveka.[3]
| |||||||||
| Struktura proteina leptin-E100.[1] | |||||||||
| Identifikatori | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Simbol | Leptin | ||||||||
| Pfam | PF02024 | ||||||||
| Pfam klan | CL0053 | ||||||||
| InterPro | IPR000065 | ||||||||
| SCOP | 1ax8 | ||||||||
| Superfamilija | 1ax8 | ||||||||
| |||||||||
Otkriće uredi
Efekti leptina su proučavani 1950-tih putem studiranja mutiranih gojaznih miševa, koji se randomno javljaju u kolonijama miševa u Džeksonovoj laboratoriji.[4] Ti miševi su bili izuzetno gojazni i preterano pohlepni na hranu. Konačno, za više sojeva laboratorijskih miševa je utvrđeno da su homozigotni za jednu gensku-mutaciju koja je uzrokovala njihovu izuzetnu gojaznost. Oni se svrstavaju u dve klase:
- „ob/ob“, oni sa mutacijama gena za proteinski hormon leptin, i
- „db/db“, oni sa mutacijama gena za receptor leptina.
Kad su ob/ob miševi tretirani injekcijama leptina, oni su izgubili njihovo suvišnu masnoću i vratili se na normalnu telesnu težinu.
Historija uredi
Povijest leptina počinje 1994. kad je Džefri M. Fridman sa saradnicima na Rokfelerovom univerzitetu putem studija takvih debelih miševa kod kojih je utvrđen nedostatak ob/ob gena..[5]
Ti laboratorijski uzgojeni miševi još su od 1950-ih bili poznati po recesivnom genetičkom deficitu koji se očitovao povećanim tekom, teškom debljinom, šećernom bolešću i neplodnošću. Otkrićem proizvoda ob gena, leptina i njegovom primjenom fenotip debelih ob/ob miševa je preokrenut i oni brzo mršave. Ustanovljeno je da leptin djeluje kao signal sitosti u hipotalamusu tijekom stanja energetskog obilja. Njegova koncentracija raste eksponencijalno s količinom masnog tkiva, posebice potkožnoga.
Leptin je odmah nakon otkrića uzročno povezan s debljinom pa je pretpostavljeno da bi se njegovom terapijskom primjenom u ljudi mogla liječiti prekomjerna težina. Primjena rekombiniranoga leptina u debelih osoba međutim doživjela je neuspjeh jer je utjecaj leptina na njihovu težinu bio klinički vrlo slab. Otkriveno je tek nekoliko obitelji u svijetu s pravim genetičkim nedostatkom leptina što ih od najranijeg djetinjstva čini ekstremno debelim i samo je kod njih primjena leptina našla svoj izvorni smisao.
Uloga leptina pokazala se, naime, izrazito složenijom nego što se to činilo na prvi pogled. Leptin djeluje kao aferentni signal u jezgrama hipotalamusa u dva smjera: smanjuje aktivnost putova koji potiču glad, a potiče aktivnost putova koji izazivaju sitost. Osim na smanjenje unosa hrane leptin djeluje i na pojačanu potrošnju energije kroz utjecaj na simpatički sustav i termogenezu. Prosljeđujući informaciju hipotalamusu o količini energije spremljene u masnom tkivu, leptin predstavlja dio povratne sprege koja kontrolira stabilnost ukupnih zaliha energije. U gladovanju leptin pada i neposredno se potiču sveukupni hormonski, metabolički i kognitivni mehanizmi prilagodbe na nedostatak hrane te dolazi do pojačanja teka i smanjenja energetske potrošnje. U obrnutom slučaju, kod obilne ponude hrane, leptin smanjuje tek i pojačava energetsku potrošnju. Promjene razine leptina djeluju u smislu protivljenja promjeni težine u bilo kojem smjeru poput termostata.
Tjelesna težina kao rezultat unosa i potrošnje energije u većine je odraslih ljudi godinama vrlo stabilna. U osoba s normalnom tjelesnom težinom ta homeostaza energije održava se na razini oko 20% masti u tjelesnoj težini, ali u debelih osoba ta ravnoteža je pomaknuta na više od 30 %. Razlog tog pomaka krije se u razvitku leptinske rezistencije: dolazi do smanjene osjetljivosti leptinske povratne sprege i neuspjeha povrata na prethodnu težinu uz porast leptina. Debeli ljudi imaju dovoljno, zapravo čak povećane količine leptina, ali njihov hipotalamus ne uspijeva dobiti taj podatak o dovoljnoj količini energetskih zaliha.
Složene olfaktorne, vizualne, emocionalne, više kognitivne funkcije, a i nekoliko drugih signalnih putova utječu na hranjenje, međutim već u ovome osnovnom leptinskom mehanizmu povratne sprege (adipostatu) krije se patogeneza debljine. U suprotnosti sa svjesnom željom za mršavljenjem, snažni biološki podsvjesni mehanizmi održavaju tjelesnu težinu stalnom i razlog su neuspjeha većine ljudi u nastojanjima za smanjenjem težine.
Uz upravljanje homeostazom energije - među važnim učincima leptina također je utjecaj na neuroendokrine funkcije. Dokazana je uloga leptina u sazrijevanju i aktivaciji reproduktivne osi. Porast leptina prethodi pubertetskom porastu gonadotropina te estradiola, odnosno testosterona. Premda nije izravan okidač za početak puberteta, leptin se smatra permisivnim čimbenikom ili signalom spremnosti: razina leptina ukazuje na zadovoljavajuću težinu i energetske zalihe koje omogućuju plodnost.
Osim središnjih učinaka leptina, posebno se ističe međudjelovanje leptina i upalnog sustava. Leptin se ponajprije smatra proupalnim čimbenikom, ali istodobno štiti od infekcija.To djelovanje tumači se kao prilagodba s ciljem jačanja imunoloških sposobnosti, a u suprotnosti je s imunosupresivnim učinkom gladovanja.
Vidi još uredi
Literatura uredi
- ↑ Zhang F, Basinski MB, Beals JM, et al. (May 1997). „Crystal structure of the obese protein leptin-E100”. Nature 387 (6629): 206–9. DOI:10.1038/387206a0. PMID 9144295.
- ↑ Brennan AM, Mantzoros CS (June 2006). „Drug Insight: the role of leptin in human physiology and pathophysiology--emerging clinical applications”. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2 (6): 318–27. DOI:10.1038/ncpendmet0196. PMID 16932309.
- ↑ GreGreen ED, Maffei M, Braden VV, Proenca R, DeSilva U, Zhang Y, Chua SC Jr, Leibel RL, Weissenbach J, Friedman JM (August 1995). „The human obese (OB) gene: RNA expression pattern and mapping on the physical, cytogenetic, and genetic maps of chromosome 7”. Genome Res. 5 (1): 5–12. DOI:10.1101/gr.5.1.5. PMID 8717050.
- ↑ Ingalls AM, Dickie MM, Snell GD (December 1950). „Obese, a new mutation in the house mouse”. J. Hered. 41 (12): 317–8. PMID 14824537.
- ↑ Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (December 1994). „Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue”. Nature 372 (6505): 425–32. DOI:10.1038/372425a0. PMID 7984236.
Dodatna literatura uredi
- Torday JS, Sun H, Wang L, Torres E, Sunday ME, Rubin LP (March 2002). „Leptin mediates the parathyroid hormone-related protein paracrine stimulation of fetal lung maturation”. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 282 (3): L405–10. PMC 2942763. PMID 11839533.
- Torday JS, Rehan VK (July 2002). „Stretch-stimulated surfactant synthesis is coordinated by the paracrine actions of PTHrP and leptin”. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 283 (1): L130–5. DOI:10.1152/ajplung.00380.2001. PMID 12060569.
- Dubey L, Hesong Z (2006). „Role of leptin in atherogenesis”. Exp Clin Cardiol 11 (4): 269–75. PMC 2274849. PMID 18651016.
- Friedman JM, Halaas JL (1998). „Leptin and the regulation of body weight in mammals.”. Nature 395 (6704): 763–70. DOI:10.1038/27376. PMID 9796811.
- Prolo P, Wong ML, Licinio J (1999). „Leptin.”. Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (12): 1285–90. DOI:10.1016/S1357-2725(98)00094-6. PMID 9924798.
- Heshka JT, Jones PJ (2001). „A role for dietary fat in leptin receptor, OB-Rb, function.”. Life Sci. 69 (9): 987–1003. DOI:10.1016/S0024-3205(01)01201-2. PMID 11508653.
- Janeckova R (2002). „The role of leptin in human physiology and pathophysiology.”. Physiological research / Academia Scientiarum Bohemoslovaca 50 (5): 443–59. PMID 11702849.
- Lee DW, Leinung MC, Rozhavskaya-Arena M, Grasso P (2002). „Leptin and the treatment of obesity: its current status.”. Eur. J. Pharmacol. 440 (2-3): 129–39. DOI:10.1016/S0014-2999(02)01424-3. PMID 12007531.
- Al-Daghri N, Bartlett WA, Jones AF, Kumar S (2002). „Role of leptin in glucose metabolism in type 2 diabetes.”. Diabetes, obesity & metabolism 4 (3): 147–55. DOI:10.1046/j.1463-1326.2002.00194.x. PMID 12047393.
- Sabath Silva EF (2002). „[Leptin]”. Rev. Invest. Clin. 54 (2): 161–5. PMID 12053815.
- Thomas T, Burguera B (2003). „Is leptin the link between fat and bone mass?”. J. Bone Miner. Res. 17 (9): 1563–9. DOI:10.1359/jbmr.2002.17.9.1563. PMID 12211425.
- Kraemer RR, Chu H, Castracane VD (2002). „Leptin and exercise.”. Exp. Biol. Med. (Maywood) 227 (9): 701–8. PMID 12324651.
- Waelput W, Brouckaert P, Broekaert D, Tavernier J (2003). „A role for leptin in the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and in immune response.”. Current drug targets. Inflammation and allergy 1 (3): 277–89. DOI:10.2174/1568010023344634. PMID 14561193.
- Stenvinkel P, Pecoits-Filho R, Lindholm B (2004). „Leptin, ghrelin, and proinflammatory cytokines: compounds with nutritional impact in chronic kidney disease?”. Advances in renal replacement therapy 10 (4): 332–45. DOI:10.1053/j.arrt.2003.08.009. PMID 14681862.
- Cohen P, Ntambi JM, Friedman JM (2004). „Stearoyl-CoA desaturase-1 and the metabolic syndrome.”. Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3 (4): 271–80. DOI:10.2174/1568008033340117. PMID 14683458.
- Sahu A (2004). „Leptin signaling in the hypothalamus: emphasis on energy homeostasis and leptin resistance.”. Frontiers in neuroendocrinology 24 (4): 225–53. DOI:10.1016/j.yfrne.2003.10.001. PMID 14726256.
- Elefteriou F, Karsenty G (2004). „[Bone mass regulation by leptin: a hypothalamic control of bone formation]”. Pathol. Biol. 52 (3): 148–53. DOI:10.1016/j.patbio.2003.05.006. PMID 15063934.
- Blüher S, Mantzoros CS (2004). „The role of leptin in regulating neuroendocrine function in humans.”. J. Nutr. 134 (9): 2469S–2474S. PMID 15333744.
- Farooqi S, O'Rahilly S (2007). „Genetics of obesity in humans.”. Endocr. Rev. 27 (7): 710–18. DOI:10.1210/er.2006-0040. PMID 17122358.