Irinotekan
Irinotekan (Camptosar, Pfizer; Campto, Yakult Honsha) je lek koji se koristi u tretmanu raka. Irinotekan je inhibitor topoizomeraze 1, koji sprečava DNK odvijanje. Hemijski, to je polu-sintetički analog prirodnog alkaloida kamptotecina.[3]
| |||
| (IUPAC) ime | |||
|---|---|---|---|
| (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroks- 3,14-diokso1H-pirano[3’,4’:6,7]-indolizino[1,2-b]hinolin- 9-il-[1,4’bipiperidin]-1’-karboksilat | |||
| Klinički podaci | |||
| Identifikatori | |||
| CAS broj | 100286-90-6 | ||
| ATC kod | L01XX19 | ||
| PubChem[1][2] | 3750 | ||
| DrugBank | APRD00579 | ||
| Hemijski podaci | |||
| Formula | C33H38N4O6 | ||
| Mol. masa | 586,678 g/mol 677,185 g/mol (hidrohlorid) | ||
| |||
| Farmakokinetički podaci | |||
| Bioraspoloživost | NA | ||
| Metabolizam | Hepatički glukuronidacija | ||
| Poluvreme eliminacije | 6 do 12 časova | ||
| Izlučivanje | žučno i renalno | ||
| Farmakoinformacioni podaci | |||
| Trudnoća | ? | ||
| Pravni status | POM (UK), ℞-samo (U.S.) | ||
| Način primene | Intravenozno | ||
Njegova glavna primena je u suzbijanju raka debelog creva, posebno u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agentima. To uključuje FOLFIRI način lečenja koji se sastoji od infuzijskog 5-fluorouracila, leukovorina, i irinotekana.
Irinotekan je odobren za upotrebu u SAD-u od 1994. godine. U toku razvoja, ovaj lek je bio poznat pod imenom CPT-11.
Mehanizam uredi
Irinotekan je aktiviran hidrolizom, pri čemu nastaje SN-38, koji je inhibitor topoizomeraze I. Ovaj molekul je inaktiviran glukuronidacijom sa uridin difosfat glukoronozil-transferazom 1A1 (UGT1A1). Inhibicija topoizomeraze I sa aktivnim metabolitom SN-38 konačno dovodi do inhibicije DNK replikacije i transkripcije.
Sporedni efekti uredi
Najznačajniji nepoželjni efekat irinotekana je jaka dijareja i ekstremno suzbijanje imunskog sistema.
Dijareja uredi
Dijareja vezana za irinotekan je jaka i klinički značajna. U nekim slučajevima dovodi do izuzetne dehidracije zahtevajući hospitalizaciju ili prijem na odeljenje intenzivne nege. Ovim sporednim efektom se može rukovoditi putem agresivne upotrebe antidijaretika kao što su loperamid ili lomotil sa privim znacima tečne stolice.
Imunosupresija uredi
Irinotekan ima negativan uticaj na imunski sistem. To se manifestuje dramatičnim sniženju broja belih krvnih zrnaca u krvi, posebno neutrofila. Dok koštana srž, gde su neutrofili stvaraju, poveća proizvodnju da kompenzuje nedostatak, pacijent može iskusiti period neuropenije, kliničkog nedostataka neutrofila u krvi.
Farmakogenomika uredi
Irinotekan se konvertuje u aktivni metabolit SN-38, koji se naknadno inaktivira enzimom UGT1A1 reakcijom glukuronidacije.
Ljudi sa UGT1A1 varijantama zvanim TA7, koje su isto poznate kao *28 varijante, izražavaju manje UGT1A1 enzima u njihovoj jetri i često boluju od Gilbertovog sindroma. U toku hemoterapije, ti pacijenti efektivno primaju veće doze od očekivanih doza zato što njihova tela nisu sposobna da odstrane irinotekan istom brzinom. U studijama to korespondira sa većom učestalošću jake dijareje i neuropenije[4].
2004. godine, klinička studija je izvedena da bi se potvrdila asocijacija *28 varijante sa povećanom toksičnošću, kao i sposobnost genetičkog testiranja da predvidi to toksičnost pre primene hemoterapije.[5].
2005. godine, FDA je napravila promene u kategorizaciji irinotekana i dodala farmakogenomsku preporuku da pacijenti sa polimorfizmima u UGT1A1 genu, posebno *28 varijante, trebaju da prime umanjene doze leka. Irinotekan je jedan od privih hemoterapijskih agenata u širokoj upotrebi što je doziran za svakog pacijenata u zavisnosti of njegovog genotipa.[6].
Vidi još uredi
- Kamptotecin
- Topotecan (Hycamtin)
Reference uredi
- ↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519.
- ↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
- ↑ Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). „Chapter 51. Antineoplastic agents; camptothecin analogs”. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 izd.). New York: McGraw-Hill. ISBN 0-07-142280-3.
- ↑ Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 8 April 15, 2004: pp. 1382–1388
- ↑ Innocenti F et al. (April 2004). „Genetic Variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Gene Predict the Risk of Severe Neutropenia of Irinotecan”. Journal of Clinical Oncology 22 (8): 1382–88. DOI:10.1200/JCO.2004.07.173. PMID 15007088. Arhivirano iz originala na datum 2006-08-31. Pristupljeno 2014-03-20.
- ↑ O'Dwyer PJ, Catalano RP (October 2006). „Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and Irinotecan: Practical Pharmacogenomics Arrives in Cancer Therapy”. Journal of Clinical Oncology 24 (28): 4534–38. DOI:10.1200/JCO.2006.07.3031. PMID 17008691.[mrtav link]
